Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales
Program 2003
Cáncer
Resumen de la conferencia por:

Pedro García Barreno
Doctor en Medicina. Catedrático de Fisiopatología Quirúrgica, Universidad Complutense. Director del Instituto Provincial de Cirugía Experimental y Subdirector de Investigación del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Académico de Número de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Académico de honor de la Real Academia de Córdoba de Ciencias, Nobles Artes y Bellas Letras. Secretario General del Instituto de España. Fellow, Royal Society of Medicine, Londres
 
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resumen

Cáncer es un término que comprende una plétora de condiciones caracterizadas por una proliferación celular no programada e incontrolada. Cualquier tipo celular y con ello cualquier tejido u órgano, pueden sucumbir a la transformación oncogénica, dando lugar a una desconcertante colección de situaciones clínicas. El incremento de la longevidad de las poblaciones lleva parejo el de las muertes por cáncer, por lo que esta enfermedad será una de las causas más frecuentes de los fallecimientos del s. XXI. Las causas del cáncer son múltiples y variadas, e incluyen la predisposición genética, factores ambientales, agentes infecciosos y el envejecimiento. Todos ellos transforman células normales en cancerosas trastocando una sorprendente variedad de vías reguladoras y efectoras; una complejidad que ha dificultado el desarrollo de oncoterapias específicas efectivas.

El crecimiento invasor es un programa morfogenético complejo en el que respuestas proliferativas se integran mediante acontecimientos aparentemente independientes como migración, proliferación, polarización o degradación de la matriz extracelular. En el primer paso de esta secuencia, una célula en una colonia o en un tejido es instruida para deshacer las uniones intercelulares dependientes de cadherinas, adquiriendo un fenotipo fibro-blastoide móvil e iniciar el desanclaje del lugar primario de acreción. Esta compleja remodelación se acompaña de una reorganización del citoesqueleto y de una producción exagerada de proteasas de la matriz que digieren los componentes de la lámina basal facilitando el movimiento celular a través del medio circundante. Durante esta fase, las células invasoras deben inducir una remodelación continua de los contactos adhesivos con la matriz extracelular, mediados por integrinas, que proporcionan un soporte mecánico para la migración celular y previenen la inducción de apoptosis. La despolarización celular y la invasión van de la mano del crecimiento celular, lo que permite que nuevas regiones del ambiente intersticial sean colonizadas. Por fin, tales células cesan en su afán multiplicador, se repolarizan e inician su diferenciación terminal disponiéndose en estructuras tridimensionales organizadas. Junto a cadherinas e integrinas, el factor de crecimiento relacionado con plasminógeno, semaforinas y plexinas son factores involucrados en las diferentes facetas del crecimiento invasor: proliferación, diferenciación, quimiotaxis y protección de apoptosis. La pérdida del balance entre estas diferentes señales y sus respectivos receptores apuntala las bases del fenómeno de transformación.

En cualquier caso, el desarrollo de cáncer en el humano involucra una sucesión compleja de acontecimientos que, normalmente, ocurre durante décadas. Durante este proceso multisecuencial, los genomas de las células cancerosas incipientes adquieren mutantes alélicos de proto-oncogenes, genes supresores de tumores y de otros genes que controlan, directa o indirectamente, el ciclo y la proliferación celulares. Diferentes combinaciones de esos alelos mutados se encuentran en los genomas de diferentes tipos de cáncer humano y en diferentes tumores de un mismo tejido. La complejidad de tales observaciones induce a preguntar si los más de cien tipos distintos de cánceres humanos pueden ser racionalizados en términos de un pequeño número de principios biológicos y bioquímicos subyacentes. Algunos estudios indican que la alteración de un limitado número de vías reguladoras celulares es suficiente para dictar un fenotipo canceroso en una amplia variedad de células normales. Tales resultados sugieren, a su vez, que una serie de principios genéticos y celulares pueden gobernar la mayoría -si no todos- de los cánceres humanos.

En el proceso de angiogénesis, el crecimiento de nuevos vasos ocurre primariamente durante el desarrollo embrionario, aunque también participa en muchos procesos fisiológicos en el adulto, como el ciclo reproductor de las hembras, el crecimiento del pelo y la cicatrización de las heridas. En el adulto, la red vascular es quiescente, y la angiogénesis es puesta en marcha solo local y transitoriamente. Bajo ciertas circunstancias patológicas el balance entre los controles inhibidores locales y los inductores angiogénicos se desbarata y la neoformación capilar escapa al control. Este tipo de angiogénesis subyace en enfermedades como la artritis reumatoide, la psoriasis o la retinopatía diabética. La transición desde la vascularización durmiente a la vasculogénesis activa no está totalmente comprendida, aunque la situación mejor estudiada es aquella disparada cuando la hipoxia en los confines de una masa tumoral induce la expresión de genes que responden a la hipoxia, como el del factor de crecimiento endotelial vascular o el de crecimiento placentario, que estimulan específicamente el crecimiento de células endoteliales vasculares; células que de manera autocrina producen otros muchos factores estimulantes angiogénicos inespecíficos, como los factores de crecimiento fibroblástico, de crecimiento transformante o de crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas, que también conducen el fenotipo invasor. Además, las células cancerosas y endoteliales vasculares excretan enzimas proteolíticas como metaloproteasas de la matriz y serina protesas (por ejemplo, activador del plasminógeno tisular), que rompen la matriz extracelular. Inhibidores angiogénicos emergen como potenciales y potentes adyuvantes a las oncoterapias tradicionales, aunque las rutas para la intervención terapéutica más efectiva permanecen inciertas. Junto a la angiogénesis los oncólogos buscan nuevas dianas terapéuticas y se afanan por resolver el problema de la multirresistencia farmacológica de los tumores, aunque la cirugía y radioterapia siguen siendo, hoy, las armas más eficaces frente a los tumores sólidos. Por su parte, el rastreo morfológico, la búsqueda de marcadores de predicción y la prevención son estrategias implantadas.

La tomografía de emisión de positrones es una técnica de imagen molecular que permite visualizar interacciones moleculares de procesos biológicos in vivo. Si en un principio la técnica se encaminó hacia el estudio metabólico de diferentes sustratos (por ejemplo, masa tumoral hipercaptadora) y la ubicación de diferentes fármacos, en la actualidad la técnica bucea en la expresión génica. Ello, tanto de genes endógenos a partir de un proceso de hibridación in vivo, como de genes transfectados (gen terapéutico) que covehiculan un gen reportero cuya expresión produce una proteína reportera que será detectada mediante una sonda adecuada. La técnica ha de permitir el seguimiento terapéutico y la detección de micrometástasis y de metástasis moleculares. Todo ello hace del cáncer una enfermedad que exige un enfoque integrado multidisciplinar.