Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales
Program 2002
Bases moleculares de la enfermedad de Alzheimer
Resumen de la conferencia por:

Ángel Martín Municio
Doctor en Ciencias Químicas y en Farmacia. Catedrático de Bioquímica y Director del Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular de la Universidad Complutense. Vicerrector de Investigación. Miembro de la Organización Europea de Biología Molecular. Vicepresidente de la Conferencia Europea de Biología Molecular. Miembro de la Academia Europea de Ciencias, Artes y Humanidades. Académico numerario de la Real Academia Española. Académico de número de la Real Academia de Ciencias. Medalla al Mérito Investigador de la Real Sociedad Española de Física y Química. Medalla de Oro de La Rioja
 
La enfermedad de Alzheimer constituye la principal forma de demencia de la población anciana de nuestros días, y, desde el punto de vista biológico se caracteriza por la presencia cerebral y vascular de depósitos anormales de proteínas, tales como las placas neuríticas amiloides extracelulares y las madejas neurofibrilares en el interior de las células.

Tal acumulación anormal constituye el problema fisiopatológico central de esta enfermedad, cuyo estudio ha de implicar las siguientes etapas:

1.- la definición de la estructura de estas proteínas,
2.- la averiguación de la patogénesis metabólica de este depósito con la participación de otras proteínas y sistemas enzimáticos,
3.- la posibilidad de inhibición de esta génesis,
4.- los mecanismos que interpretan las consecuencias neurodegenerativas de este depósito,
5.- las causas genéticas del origen temprano de la enfermedad,
6.- los factores de riesgo y los marcadores específicos de la senilidad precoz,
7.- los aspectos clínicos, histológicos, epidemiológicos y económicos de la enfermedad,
8.- las posibilidades de tratamiento terapéutico y de monitorización de la evolución de la enfermedad,
9.- las técnicas físicas de diagnóstico capaces de demostrar las lesiones tisulares, y
10.- los modelos experimentales animales.

Y para situar este conjunto de aproximaciones al problema, hay que acudir preferentemente a los métodos y conceptos generales de la bioquímica y la biología molecular, así como a una colección de tratamientos particulares, entre los que sobresalen la transducción de señales biológicas, los mecanismos de transmisión del impulso nervioso, la investigación de la estructura de proteínas y de la acción proteolítica de ciertas enzimas, los métodos histoquímicos de averiguación microscópica, la detección de mutaciones genéticas y los métodos modernos de la imagen médica.

En la actualidad, la patogénesis de la enfermedad se centra en la presencia del péptido β-amiloide (ßA4) en las placas seniles acumuladas en la vecindad de las neuronas distróficas, engendrado a partir de la proteína precursora β-amiloide (βAPP) -proteína transmembranar que se expresa en prácticamente todas las células de mamíferos- a través de la acción consecutiva de dos proteasas, β y γ-secretasa. Y una de las etapas cruciales para la formación del βA tóxico, y la consiguiente agregación fibrilar, es la transición de la conformación "hélice estadística" a "hoja en β-plegada". Estos péptidos interfieren con la actividad celular a través de múltiples mecanismos, entre otros el estrés por oxidación, la síntesis de citoquinas y la activación del factor de transcripción nuclear NF-κB. Dos proteínas homólogas integrales de membrana conocidas como presenilina-1 y presenilina-2, se encuentran implicadas de manera crucial en la aparición temprana de la enfermedad a través de mutaciones que incrementan la producción de péptidos altamente amiloidogénicos.

La imagen in vivo por medio de la tomografía de emisión de positrones (PET) permite localizar y cuantificar el déficit funcional cerebral en la enfermedad de Alzheimer, y, de paso, ayuda a comprender los mecanismos que conducen a las anomalías cognitivas.